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生物催化方法合成手性醇用於開發醫藥中間體和其他工藝的應用

  • 分類：行業動態
  • 發布時間：2024-12-25 13:52
  • 訪問量：

【概要描述】手性醇是一些止痛藥tapentadol、異丙腎上腺素和新苯海拉明等手性藥物的重要前體(ti) 和中間體(ti) ，常用生物催化的方法進行合成。與(yu) 傳(chuan) 統的化學催化方法相比，生物催化具有反應速率高、特異性強、反應條件溫和、無毒環保等優(you) 點，可以避開複雜化合物的合成方法，也可以避免中間體(ti) 不穩定或難以處理的問題。

生物催化方法合成手性醇用於開發醫藥中間體和其他工藝的應用

【概要描述】手性醇是一些止痛藥tapentadol、異丙腎上腺素和新苯海拉明等手性藥物的重要前體(ti) 和中間體(ti) ，常用生物催化的方法進行合成。與(yu) 傳(chuan) 統的化學催化方法相比，生物催化具有反應速率高、特異性強、反應條件溫和、無毒環保等優(you) 點，可以避開複雜化合物的合成方法，也可以避免中間體(ti) 不穩定或難以處理的問題。

  • 分類：行業動態
  • 發布時間：2024-12-25 13:52
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詳情
手性醇是一些止痛藥tapentadol、異丙腎上腺素和新苯海拉明等手性藥物的重要前體和中間體，常用生物催化的方法進行合成。與傳統的化學催化方法相比，生物催化具有反應速率高、特異性強、反應條件溫和、無毒環保等優點，可以避開複雜化合物的合成方法，也可以避免中間體不穩定或難以處理的問題。

隨著越來越多生物催化劑的發現和基因工程等技術的成熟，生物催化在製藥、化工等行業(ye) 的應用範圍正在迅速擴大。本文綜述了生物催化劑來源、生物催化合成手性醇的方法、生物催化的工業(ye) 應用，以及生物催化的未來前景與(yu) 挑戰。

1、生物催化劑的來源

生物催化劑分為多種類型：酶、微生物和合成催化劑。
①酶類生物催化劑有來源於各種生物的蛋白酶、脂肪酶、澱粉酶和纖維素酶等天然酶，有附著在固體載體上的固定化酶以及通過定向進化和合理設計等技術的工程化酶。
②微生物類生物催化劑有大腸杆菌、芽孢杆菌等細菌，有酵母、曲黴等真菌以及微藻。
③合成催化劑有金屬、有機等化學催化劑以及酶與金屬配合物或其他催化材料結合組成的混合催化劑。

2、生物催化法合成手性醇

用生物催化法合成手性醇，常用的酶有脂肪酶（Lipase）、酮還原酶（Ketoreductase）和細胞色素P450單加氧酶（Cytochrome P450 monooxygenases）。

2.1、利用脂肪酶催化合成手性醇

脂肪酶在一定條件下可催化外消旋化合物水解為(wei) 具有手性的醇類（實例如圖1）。

圖1. 脂肪酶水解合成手性醇的實例

2.2、利用麵包酵母催化合成手性醇
利用麵包酵母（Baker’s Yeast）的酮還原酶可催化還原羰基化合物合成一係列手性醇（實例如圖2）。

圖2. Baker’s Yeast通過酮還原酶合成手性醇的實例

2.3、利用細胞色素P450單加氧酶羥基化合成手性醇

可用於催化區域和立體選擇性羥基化反應的酶有：氧化酶、脫氫酶、單加氧酶、還原酶和氧化還原中性黃素依賴性酶。其中P450單加氧酶對特定羥基化產物具有優異的選擇性（實例如圖3）。

圖3. P450單加氧酶羥基化作用合成手性醇的實例

2.4、輔助因子循環再生促進生物催化過程
輔助因子（非蛋白質化合物或金屬離子）通過激活底物、穩定過渡態或轉移電子、氫或其他官能團來參與化學反應，從而幫助酶發揮作用。在生物催化合成手性化合物的過程中，輔助因子的循環再生有助於維持反應的可持續性和高效率。

廣泛應用的兩(liang) 種輔助因子再生策略是偶聯酶和偶聯底物技術。此外，利用基因工程技術，對微生物和細胞進行改造，促進自然輔因子再生過程，可以減少對外部輔助因子補充的依賴。

3、生物催化技術在工業(ye) 上的應用

3.1、製藥工業(ye)

生物催化在製藥工業上的應用主要體現在藥物開發方麵：
①生物催化可用於創建手性化合物文庫，以及合成天然產物類似物和衍生物；
②能夠將外消旋混合物分離成單獨的對映體，可幫助分離藥物副產物，將某些代謝物轉化為更容易分離的對映體，便於藥物代謝分析和表征；
③可用於選擇性地從手性醇或前體藥物中釋放藥物，從而允許將藥物輸送到某些器官；
④用生物催化技術代替傳統化學合成方法，縮短了反應路線，減少了有機試劑的使用，為綠色、環保、可持續的藥物合成行業做出重要貢獻。例如生物催化合成神經性止痛藥普瑞巴林（Pregabalin），路線如圖4。

圖4. 普瑞巴林的生物催化合成路線

3.2、非製藥工業(ye)

生物催化還廣泛應用於製造乙醇或生物柴油等生物燃料、各種食品和香料、化妝品、洗滌劑。不僅如此，生物催化生產的手性醇可用於去除紡織材料中的汙染物，生產可持續的包裝材料及其他生物塑料產品，製造綠色染發劑等。因此，生物催化技術逐漸在現在及未來的可持續工業中發揮越來越重要的作用。

4、生物催化在實踐中的挑戰

生物催化有益於製藥和其他行業的同時，在實踐過程中卻麵臨著以下問題：
①在代替大規模的傳統工藝中，生物催化所使用的酶等生物催化劑的供應有限；
②生物催化劑的活性容易受到溫度、pH值和其他工藝變量的影響；
③工業過程中可能會使用有機溶劑等的物質，而溶解這些物質可能需要特殊溶劑，如二甲亞碸、醇、醚等，這些溶劑會造成生物催化劑變性等不可逆的危害；
④由於酶的特異性，生物催化反應放大到工業水平很難保持一致的催化效率；

⑤生物催化過程需要反複試驗平衡和優(you) 化各種變量，如反應條件、酶負荷、底物濃度和輔因子等。

5、生物催化的發展前景

社會(hui) 的可持續發展依賴於(yu) 生物催化技術的不斷進步，在未來，生物催化技術的發展將呈現以下新態勢：①新酶或新反應的不斷發現增加了合成各類有機化學物質的機遇；②不斷成熟的DNA測序、基因合成和高通量篩選等技術以及用於(yu) 基因功能注釋和蛋白質結構預測的生物信息學工具促進了酶的廣泛應用；③生物催化與(yu) 化學催化的技術融合促進了跨學科的合作與(yu) 創新。

 
文章來源：http://doi.org/10.1016/j.enzmictec.2024.110483

 

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